宣德（1426～1435）年间，苏州诞生了吴门派开宗大师沈周，继起者有文徵明、唐寅、仇英，他们在艺术上较全面地继承了宋元以来的优秀传统，并形成各自的独特风格，开创一代新风，取代院体和浙派而占据画坛主位，历时150多年。画史将沈、文、唐、仇并称为吴门四家或明四家，为吴门派的代表画家。这4位画家虽同时崛起于苏州，但风格迥异，各有师承。沈周因家学渊源，并受杜琼等前辈熏陶，主要承元代文人画衣钵，以简练浑厚、苍劲雄健的粗笔画见长。文徵明从学沈周，并吸取赵孟頫、王蒙画法，以缜密工致、文静清秀古雅的细笔画著称。他们两人主要发展了元代文人画传统，注重笔墨表现，强调感情色彩和幽淡的意境，追求平淡自然、恬静平和的格调，其画风奠定了吴门派的基调。唐寅是位落魄文人，与文徵明同为沈周学生，但也从学于周臣；他的山水画主要师承李唐、刘松年，并适当融汇文人画技法，形成笔法挺健细秀，墨色淋漓融和、风格谨严而清逸的艺术特色。仇英出身工匠，初学周臣，后悉心临摹历代名迹，尤着力于刘松年、赵伯驹，善作精细鲜丽的青绿山水和工笔人物。唐、仇两人均从南宋院体绘画入手，并远追北宋名家，重视主题、结构，讲究真景实感，造型准确，笔墨谨严，风格柔韵雅秀，其艺术行利兼备，雅俗共赏。

吴门派在山水画上成就突出，无论对元四家或南宋院体绘画，都有新的突破。在人物画和花卉画方面也各有建树，除仇英外，另外3人尤其注重诗、书、画的有机结合，使文人画的这一优良传统更臻完美、普遍，有力地影响了明代后期直至清初画坛。吴门派形成后，其派系世代相传，绵延不断，其中文徵明的学生和子孙即达30多人。在吴门派后期画家中，著名的有陈淳、陆治、钱榖、陆师道、周天球等人，其中不少人在某些领域有新的发展。如陈淳发展了水墨写意花卉画，周之冕创造了钩花点叶的小写意花鸟画法，陆治以工整妍丽的花鸟画著称于世。另外，谢时臣的粗笔山水，尤求的白描人物，周天球的水墨兰石，均别开生面。

吴门派绘画对明末清初重要画派的影响也很大，以董其昌为主的松江派，以及后来派生的苏松派、云间派等，都与吴门派有一脉相承的关系。